Por Jennifer Chen

En 2019 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el primer nuevo medicamento para tratar la depresión mayor en décadas.

Se trata de un aerosol nasal llamado esketamina, derivado de la ketamina, un anestésico que se ha vuelto muy popular por su sorprendente efecto antidepresivo.

El tratamiento con esketamina había demostrado ser muy útil para aquellos pacientes con depresión resistente al tratamiento (que no responden a los tratamientos estándar) y en esa oportunidad la FDA aceleró el proceso de aprobación para que estuviera disponible rápidamente.

En un estudio posterior, el 70% de los pacientes con depresión resistente al tratamiento que fueron tratados con un antidepresivo oral y esketamina intranasal mostraron mejorías, en comparación con poco más de la mitad en el grupo que no recibió el medicamento (grupo placebo).

John Krystal, Psiquiatra Jefe de Yale Medicine y uno de los pioneros de la investigación sobre la ketamina en el país señala que el medicamento funciona de manera diferente a los antidepresivos utilizados anteriormente, es un «medicamento antimedicamento».

La ketamina cambió las reglas del juego. Con la mayoría de los medicamentos antidepresivos como el Valium, el efecto ansiolítico que se obtiene sólo persiste cuando aún está biodisponible. Cuando el Valium desaparece, puedes desarrollar efectos rebote. Cuando tomas ketamina en cambio, esta desencadena reacciones en tu corteza que permiten que crezcan nuevas conexiones cerebrales. Es la reacción a la ketamina, no la presencia de ketamina en el cuerpo, lo que constituye sus efectos.

Sin embargo, a medida que el aerosol nasal continúa estando disponible con receta médica, los pacientes tienen preguntas: ¿Cómo funciona? ¿Es seguro? ¿Y quién debería recibirlo?

¿Cómo funcionan los antidepresivos?

La investigación sobre la ketamina como antidepresivo comenzó en la década de 1990 con el Dr. Krystal y sus colegas Dennis Charney y Ronald Duman en la Facultad de Medicina de Yale.

En ese momento -como al día de hoy- la depresión se consideraba una enfermedad de «caja negra», lo que significa que se sabe muy poco sobre sus reales causas.

Antidepresivos

Una teoría popular es la hipótesis de la serotonina, que afirma que las personas con depresión tienen bajos de un neurotransmisor llamado serotonina.

Esta hipótesis surgió por accidente cuando ciertos medicamentos administrados para tratar otras enfermedades como la presión arterial y la tuberculosis parecían afectar drásticamente el estado de ánimo de las personas.

Aquellos que reducían los niveles de serotonina provocaban síntomas similares a los de la depresión; mientras que otros que elevaban los niveles de serotonina provocaban sentimientos de bienestar en pacientes deprimidos.

Este descubrimiento marcó el comienzo del desarrollo de una nueva clase de medicamentos destinados a tratar la depresión, conocidos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y el primero desarrollado para el mercado masivo fue el Prozac.

Pero tarde o temprano comenzó a quedar claro que la hipótesis de la serotonina no explicaba completamente la depresión.

Los ISRS sólo han sido de ayuda para alrededor de un tercio de las personas a quienes se les ha administrado para la depresión, con una creciente investigación demostrando que los neurotransmisores a los que se dirigen estos medicamentos (como la serotonina) representan menos del 20 % de los neurotransmisores activos en el cerebro de una persona. El otro 80% son neurotransmisores denominados GABA y glutamato.

¿Cualés son las funciones del GABA y el glutamato?

Los neurotransmisores GABA y glutamato son fundamentales para la regulación de la actividad neuronal, ejerciendo roles opuestos pero complementarios.

El GABA, el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro, ayudando a prevenir sobreestímulos y estabilizando los patrones de actividad neuronal, esencial para funciones como el control motor, la visión y la regulación de la ansiedad.

Neurotransmisores
Neurotransmisores

Por otro lado, el glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio, indispensable para potenciar de la señalización neuronal, facilitando la transmisión de información entre neuronas, por lo que su función es crítica para procesos como el aprendizaje y la memoria.

La interacción dinámica entre el GABA y el glutamato es vital para mantener el equilibrio cerebral conocido como homeostasis neuronal.

Es más, el estrés intenso puede llegar a alterar esta señalización en el cerebro y desencadenar efectos en las neuronas que las hacen menos adaptables y menos capaces de comunicarse entre si.

Esto significa que el estrés y la depresión en sí mismos hacen que sea más difícil lidiar con eventos negativos, un ciclo que puede empeorar aún más las cosas.

Ketamina: De anestésico a tratamiento para la depresión

Curiosamente, los estudios de los laboratorios de investigación de Yale demostraron que la ketamina, que era usaba ampliamente como anestesia durante cirugías, desencadenaba la producción de glutamato que luego, en una compleja serie de eventos en cascada, impulsaban al cerebro a desarrollar nuevas conexiones neuronales.

Esto permitía que el cerebro se volviera más adaptable y fuera capaz de crear nuevas vías de comunicación, brindando a los pacientes la oportunidad de desarrollar pensamientos y comportamientos más positivos.

Este era un efecto que no se había observado antes, ni siquiera con los antidepresivos tradicionales.

Gerard Sanacora, MD, PhD en psiquiatra de Yale Medicine, que también participó en muchos de estos estudios con ketamina comenta:

Creo que la parte más interesante y emocionante de este descubrimiento es que surgió en gran medida de la investigación en neurociencia básica, no por casualidad. No fue simplemente probemos este medicamento y veamos qué pasa.  Cada vez había más pruebas que sugerían que había alguna anomalía en el sistema glutamatérgico del cerebro de las personas que padecían depresión y esto impulsó la idea de utilizar un fármaco específicamente dirigido a este sistema.

Durante las últimas dos décadas, los investigadores de Yale han liderado la investigación sobre ketamina experimentando con el uso de dosis subanestésicas administradas por vía intravenosa en entornos clínicos controlados para pacientes con depresión grave que no han mejorado con los tratamientos antidepresivos estándar.

Los resultados han sido espectaculares. En varios estudios, más de la mitad de los participantes muestran una disminución significativa de los síntomas de depresión después de sólo 24 horas.

Y hablamos de pacientes que no desarrollaron ninguna mejora significativa con otros medicamentos antidepresivos.

Sin embargo, lo más importante que la gente debe saber es que la ketamina debe ser parte de un plan de tratamiento integral para la depresión.

El Dr. Sanacora explica:

Los pacientes me llaman y me dicen que no quieren ningún otro medicamento o psicoterapia, sólo quieren ketamina y tengo que explicarles que es muy poco probable que una sola dosis o incluso varias dosis de ketamina por si sola puedan curar su depresión. Tengo que decirles que puede proporcionar beneficios rápidos que pueden mantenerse con planes de tratamiento integrale contra el regreso de la depresión

Es por eso que el Dr. Sanacora cree que la ketamina puede ser más efectiva cuando se combina con la terapia cognitivo-conductual (TCC), un tipo de psicoterapia que ayuda a los pacientes a aprender nuevas actitudes y a desarrollar comportamientos más productivos.

En Yale se están llevando a cabo investigaciones en curso, incluidos ensayos clínicos, que abordan esta idea.

Una versión más amigable para el paciente

La esketamina aprobada por la FDA, es una versión de la molécula de ketamina que equivale a la mitad de lo que se encuentra en la forma anestésica comúnmente utilizada.

Funciona de manera similar, pero su composición química le permite unirse más estrechamente a los receptores de glutamato NMDA, lo que lo hace entre 2 a 5 veces más efectivo.

Moléculas de Ketamina y Esketamina
Ketamina y Esketamina

En la práctica, esto significa que los pacientes necesitan una dosis más baja de esketamina que de ketamina.

El aerosol nasal permite que el medicamento se consuma en un entorno de tratamiento ambulatorio (bajo la supervisión de un médico), lo que lo hace más accesible para los pacientes que los tratamientos intravenosos que actualmente se requieren para administrar ketamina.

Pero como cualquier medicamento nuevo, éste viene con sus advertencias. Pueden surgir efectos secundarios, incluidos mareos, aumento de la presión arterial y sentimientos de desapego o desconexión de la realidad.  Además, la investigación es todavía relativamente nueva.

A algunos les preocupa que dado que a veces se abusa de la ketamina, la gran desventaja en hacerla más disponible es que podría aumentar la probabilidad de que termine en las manos equivocadas.

Además, la esketamina es sólo una parte del tratamiento para una persona con depresión. Hasta la fecha, sólo se ha demostrado que es eficaz a largo plazo cuando se toma en combinación con un antidepresivo oral.

Por estos motivos, la esketamina no se considera una opción de tratamiento de primera línea para la depresión y sólo se receta a personas con trastorno depresivo mayor de moderado a grave que no han recibido ayuda de al menos otros dos medicamentos antes.

Sin embargo, al final del día, la aprobación de la esketamina por parte de la FDA brindó a los médicos otra herramienta valiosa en su arsenal contra la depresión y ofrece una nueva esperanza a los pacientes a los que nadie había podido ayudar antes.

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