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Los psicodélicos podrían tener un potencial revolucionario en psiquiatría, aunque, hasta recientemente, las propiedades farmacodinámicas de tales compuestos no parecían diferir mucho de las de la serotonina, cuyos niveles son aumentados por los Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (SSRI).

El punto cardinal es que los compuestos serotoninérgicos, como los fármacos antidepresivos, no tienen el potencial de inducir una neuroplasticidad duradera como lo hacen los psicodélicos.

Por lo tanto, los fundamentos biológicos del efecto peculiar de tales compuestos no se habían entendido completamente hasta que este año que  surgieron nuevos y asombrosos hallazgos moleculares para arrojar nueva luz sobre ellos.

Específicamente, los fenómenos de neuroplasticidad se desencadenan por la estimulación de un tipo peculiar de receptores: los receptores intracelulares 5-HT2A.

Curiosamente, los psicodélicos pueden alcanzar este grupo de receptores intracelulares debido a sus propiedades lipofílicas, ya que pueden atravesar la membrana neuronal lipofílica mientras que la serotonina no puede.

La membrana neuronal lipofílica es la membrana que rodea las neuronas, compuesta principalmente de lípidos (grasas), con propiedades selectivamente permeable, permitiendo que solo ciertas sustancias la atraviesen. Por ejemplo, los psicodélicos (lipofílicos), pueden atravesar esta membrana más fácilmente que las sustancias hidrofílicas o solubles en agua como la serotonina.

La importancia de tal descubrimiento no debe subestimarse ya que los mecanismos específicos involucrados aún no han sido elucidados y una mejor comprensión de los mismos podría allanar el camino para el desarrollo de nuevos fármacos (y/o nuevas estrategias terapéuticas a medida) capaces de sostener la neuroplasticidad minimizando los efectos secundarios.

Introducción

En la última década, un renovado interés en la investigación de los psicodélicos se ha extendido en la comunidad científica como un “renacimiento psicodélico” y se ha proporcionado evidencia creciente sobre las aplicaciones potenciales de los psicodélicos en varios trastornos psiquiátricos a través de estudios clínicos [1].

Hoy en día, las propiedades antidepresivas de la psilocibina son ampliamente reportadas por ensayos clínicos aleatorizados (RCTs) y confirmadas por meta-análisis [2,3,4,5,6].

La evidencia de eficacia no se limita a los trastornos del estado de ánimo, sino que también se extiende al tratamiento de trastornos de ansiedad, particularmente en el contexto de enfermedades potencialmente mortales [7,8] y trastornos por uso de sustancias [9,10], y varios otros ensayos están actualmente en curso en otras poblaciones clínicas como los trastornos alimentarios, el trastorno obsesivo-compulsivo y los trastornos neurocognitivos [11,12,13,14,15].

También surgió una justificación plausible para el tratamiento de la esquizofrenia, pero las posibles implicaciones son más controvertidas [16,17].

Aunque los hallazgos sobre el papel terapéutico de tales compuestos son relativamente nuevos, la definición de psicodélicos todavía se basa en una clasificación que se remonta a la década de 1960, y todavía está en debate [18].

Los psicodélicos clásicos (o serotoninérgicos) (semisintéticos o derivados de plantas) se llaman así porque sus efectos farmacológicos están principalmente mediados por el sistema serotoninérgico, ya que son agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2A [19,20].

Entre los compuestos más utilizados en la investigación psicodélica se encuentran el Ácido Lisérgico Dietilamida (LSD), la psilocibina y su metabolito activo Psilocina, la Mescalina y la N,N-dimetiltriptamina (DMT).

Respecto al sistema serotoninérgico, a pesar de varios intentos por aclarar de manera única su papel, su función sigue siendo esquiva, constituyendo un enigma o un rompecabezas de demasiadas piezas [21,22].

Se ha argumentado que tal complejidad podría deberse a su diversidad en términos de subtipos de receptores [23] y una extensa inervación del cerebro [24].

Curiosamente, los hallazgos in vitro sobre la capacidad de los psicodélicos para inducir neuroplasticidad (crecimiento de neuritas, brote de dendritas y sinaptogénesis) arrojan una nueva luz sobre otras posibles implicaciones del sistema serotoninérgico, y particularmente de los receptores 5-HT2A [25,26,27].

La neuroplasticidad se refiere a la capacidad del cerebro para reorganizarse modificando las conexiones entre las neuronas. Esta propiedad permite al cerebro adaptarse a nuevas experiencias, aprender, y recuperarse de lesiones. Es fundamental para procesos como el aprendizaje, la memoria y la rehabilitación tras daños cerebrales.

Receptores 5-HT2A

El receptor 5-HT2A es uno de al menos 14 subtipos diferentes de receptores 5-HT en el cerebro de los mamíferos [23], y como casi todos ellos, es un receptor acoplado a proteínas G (GPCR).

Las proteínas G son un grupo de proteínas receptoras ubicadas en la membrana celular que juegan un papel clave en la transmisión de señales desde el exterior al interior de las células.

El receptor 5-HT2A es el principal GPCR excitatorio de la familia de receptores de serotonina, por lo tanto, el efecto principal del receptor 5-HT2A es aumentar la excitabilidad de la neurona una vez que la serotonina se une a él [28].

La expresión de los receptores 5-HT2A es predominante en la corteza, siendo el receptor serotoninérgico más abundante en las capas corticales, particularmente en la corteza asociativa de alto nivel [29].

Además, los receptores 5-HT2A se expresan principalmente en las dendritas de las neuronas piramidales glutamatérgicas en la capa V de la corteza [30], lo que indica un mecanismo de modulación putativo ejercido por ellos en dichas neuronas proyectivas.

Se sabe que los receptores 5-HT2A son el objetivo principal de los antidepresivos, particularmente los SSRI, por lo que este grupo de receptores ejerce propiedades antidepresivas y ansiolíticas cuando se estimulan con niveles aumentados de serotonina inducidos por moléculas antidepresivas [21].

La cuestión conceptual histórica

Desde el descubrimiento de las propiedades farmacodinámicas del LSD y otros compuestos psicodélicos, han surgido asombro y muchas preguntas en la comunidad científica con respecto a la superposición con la serotonina o los compuestos serotoninérgicos en términos de objetivos biológicos [22].

Aunque ambas clases de compuestos muestran una gran afinidad por los receptores 5-HT2A (5-HT2AR) actuando como agonistas, los efectos clínicos eran totalmente diferentes [31].

Los psicodélicos inducen alteraciones perceptuales como ilusiones, alucinaciones visuales, hiperestesia para los colores, sinestesia, cambio de significado de las percepciones, experiencias místicas, alteraciones de los límites del ego como la disolución del ego y una conciencia alterada, una especie de estado de conciencia similar a un sueño [31,32].

Por el contrario, los compuestos serotoninérgicos o los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (SSRI) no provocan tales efectos y muestran propiedades antidepresivas y ansiolíticas [21].

Cabe destacar que hay una miríada de ensayos clínicos sobre las propiedades antidepresivas de la psilocibina, y también se han reportado algunos efectos ansiolíticos [15].

Como vamos a discutir más adelante, tales efectos son probablemente el resultado de otro mecanismo de acción subyacente: la neuroplasticidad [25].

Sin embargo, nunca se ha descrito un efecto alucinógeno entre los usuarios de SSRI. ¿Por qué tales discrepancias en términos de efectos cuando el mecanismo de acción en términos de farmacodinámica es el mismo?

Se ha argumentado que la razón principal es la vía de transducción intracelular involucrada, que difiere dependiendo del desencadenante en los receptores 5-HT2A [25,33].

Aunque tal conclusión es plausible, aún no ha sido confirmada por ningún hallazgo y sigue sin estar claro cómo podría tener lugar este proceso.

Es importante señalar que hasta que no se explique el mecanismo de acción específico de los psicodélicos, no será posible avanzar en términos de intervenciones personalizadas o en la síntesis de moléculas capaces de minimizar efectos no deseados/secundarios y maximizar el potencial de tales compuestos.

Los Receptores 5-HT2A Intracelulares Aunque se cree que los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), como los receptores 5-HT2A, están localizados principalmente en la membrana plasmática, hay evidencia que también demuestra su localización intracelular [34,35,36].

Específicamente, Cornea-Hébert y colaboradores fueron de los primeros en describir una localización citoplasmática predominante de los receptores 5-HT2A en ratas utilizando inmunocitoquímica con microscopio de luz y electrónico y anticuerpos monoclonales contra el dominio N-terminal de la proteína del receptor [37].

Unos años más tarde, los mismos autores informaron una distribución intracelular predominante de los receptores 5-HT2A en las neuronas piramidales de la corteza cerebral, de acuerdo con la distribución de los receptores 5-HT2A ubicados transmembrana con el dominio de unión extracelular.

Además, sugirieron una posible asociación de los receptores 5-HT2A intracelulares con la proteína microtubular asociada al citoesqueleto MAP1A [38].

La potencial asociación con el citoesqueleto en las neuronas corticales es de gran interés a la luz de hallazgos más recientes sobre la capacidad de los psicodélicos para modular la citoarquitectura neuronal [25].

De hecho, Cornea-Hébert y colaboradores hipotetizaron que tal grupo de receptores podría participar en procesos de señalización intraneuronal involucrados en la reorganización del citoesqueleto [38].

Psicodélicos: Una cuestión de lipofilia

A lo largo de los años, persistieron preguntas sin resolver sobre los diferentes mecanismos putativos subyacentes al diferente efecto de los compuestos serotoninérgicos, hasta febrero de 2023 cuando Vargas et al. reunieron muchos hallazgos in vitro utilizando herramientas moleculares y genéticas para mostrar los fundamentos de la acción psicodélica [35].

Los autores realizaron una serie de experimentos para aclarar por qué algunos agonistas 5-HT2AR (psicodélicos) promueven la neuroplasticidad, mientras que otros (serotonina) no. Para ello, utilizaron DMT, 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO), Psilocina y compuestos modificados relacionados (N-metilación) para disminuir la polaridad.

También utilizaron, en diferentes conjuntos de experimentos, moléculas serotoninérgicas no psicodélicas modificadas para aumentar la lipofilia, o compuestos serotoninérgicos no modificados y ketanserina (y ketanserina metilada) con o sin electroporación.

Las propiedades promotoras de plasticidad, y por lo tanto la capacidad de promover el crecimiento de neuritas, el brote de dendritas recién nacidas y la arborización de las preexistentes, se midieron como resultado (se utilizó una concentración fija de 10 µM para cada compuesto) [35].

De hecho, hay mucha evidencia que apunta a la neuroplasticidad (reorganizaciones de la citoarquitectura y creación de nuevas sinapsis) como el mecanismo de acción pivotal de los compuestos psicodélicos en un rango de concentraciones (in vitro) de 10 nM (LSD) a 10 µM [25,39].

En resumen, Vergas et al. demostraron la participación de una clase particular de 5-HT2AR, el grupo intracelular de 5-HT2AR, en la inducción de la neuroplasticidad.

La propiedad necesaria y fundamental de los agonistas 5-HT2AR para mejorar la neuroplasticidad es la lipofilia, ya que la permeabilidad de la membrana es un requisito para la neuroplasticidad inducida por psicodélicos [35].

Curiosamente, se demostró que la lipofilia es directamente proporcional a la psicoplastogenia: cuanto mayor es la lipofilia, mayor es la capacidad de inducir neuroplasticidad en las neuronas objetivo.

De hecho, los psicodélicos pueden reorganizar la conformación de las neuronas simplemente cruzando la membrana neuronal lipofílica y estimulando el grupo intracelular de 5-HT2AR.

Por otro lado, compuestos polares como la serotonina no pueden hacerlo porque no pueden atravesar la membrana [35].

En general, estos resultados explican por qué la serotonina y los compuestos serotoninérgicos polares no activan mecanismos de plasticidad similares: es una cuestión de ubicación.

Receptores 5-HT2A intracelulares: Posibles implicaciones

1. ¿Ligandos endógenos?

La ubicación de los 5-HT2AR es probablemente determinante para inducir diferentes cascadas de señalización y, por lo tanto, diferentes efectos, especialmente en términos de neuroplasticidad.

La existencia de tal grupo de receptores con características diferentes en comparación con los 5-HT2AR extracelulares y la imposibilidad de la serotonina para alcanzarlos podría hacer posible la existencia de ligandos específicos [35].

Curiosamente, hay evidencia de la síntesis de psicodélicos endógenos en mamíferos e incluso humanos [40,41,42].

La N,N-dimetiltriptamina (DMT) es el resultado de la conversión de triptamina, un metabolito del triptófano, operado por la transferasa indol-N-metil (INMT).

La actividad enzimática más alta en el cerebro humano se encuentra en las capas subcorticales de los lóbulos frontoparietales y temporales y en las capas corticales del lóbulo frontoparietal [40,41].

Se podría hipotetizar que este sistema, que abarca el grupo intracelular de 5-HT2AR y el DMT endógeno, sostiene los fenómenos de neuroplasticidad en áreas frontales y temporales contrarrestando el proceso fisiológico de poda sináptica, que se vuelve patológico en algunas condiciones psiquiátricas.

2. Implicaciones terapéuticas: ¿Intervenciones personalizadas?

La peculiaridad de tener dos grupos de receptores separados por una membrana lipídica es que los agonistas polares solo pueden estimular los receptores extracelulares, mientras que los compuestos no polares o lipofílicos pueden unirse a ambos [35].

La posibilidad de inducir la expresión selectiva de 5-HT2AR intracelulares en ciertas áreas cerebrales es fascinante porque no debería producir ningún efecto ya que la serotonina no puede unirse a ellos hasta que se administre un agonista no polar.

Por lo tanto, induciendo selectivamente un mayor número de 5-HT2AR y luego administrando un compuesto psicodélico, se debería obtener una neuroplasticidad mejorada solo en las áreas seleccionadas del cerebro.

Otra estrategia podría ser la inactivación selectiva de este grupo de receptores excepto en las áreas objetivo para lograr los resultados mencionados.

Para ello, muchas técnicas actuales permiten entregar moléculas y fármacos específicos a poblaciones celulares específicas, incluso en el sistema nervioso central (SNC) [43,44,45,46,47].

El principal problema en la entrega de fármacos en el SNC, para dirigirse a poblaciones neuronales específicas, está representado por la barrera hematoencefálica (BHE) [44].

El ultrasonido focalizado combinado con microburbujas inyectadas intravenosamente (FUS) aumenta transitoriamente la permeabilidad en regiones específicas de la BHE [46].

La administración concomitante de virus adenoasociados recombinantes (AAV) intravenosamente les permite cruzar la BHE en regiones cerebrales precisas dirigidas por FUS [43].

De manera similar, los liposomas han sido ampliamente utilizados en la entrega de fármacos en el SNC para el tratamiento y/o diagnóstico de enfermedades neurológicas [44].

La ligación covalente de macromoléculas como péptidos, anticuerpos y aptámeros de ARN es un método efectivo para dirigir liposomas a receptores, permitiendo su penetración en la barrera hematoencefálica y/o la entrega de moléculas terapéuticas al sitio objetivo [44,45].

Se podrían hipotetizar muchas otras estrategias, pero el punto cardinal es la peculiaridad de este proceso de dos pasos: (1) el número / disponibilidad / transducción / transcripción genética / funcionalidad de los 5-HT2AR podría ser modulado en el primer paso del proceso sin ningún efecto, porque esta clase de receptor es inaccesible para compuestos serotoninérgicos no psicodélicos; (2) la administración subsiguiente de psicodélicos inducirá neuroplasticidad dependiendo del patrón topológico de disponibilidad de 5-HT2AR previamente inducido.

3. ¿Las propiedades lipofílicas permiten almacenamiento?

Algunos autores clasificaron los psicodélicos como psicoplastógenos. Los compuestos pertenecientes a esta clase muestran la capacidad de inducir una neuroplasticidad duradera [46].

En otras palabras, el efecto neuroplástico persiste más allá del período en que la molécula circula, y el crecimiento persistente de dendritas en ausencia de moléculas psicodélicas en el espacio extracelular es una característica distintiva de los psicoplastógenos serotoninérgicos [26,27].

A pesar de la creciente base de conocimientos, aún no está claro cómo los psicodélicos pueden inducir una neuroplasticidad duradera. Curiosamente, recientemente se añadió una pieza importante al rompecabezas con el descubrimiento de la acción de los receptores 5-HT2A.

Se ha propuesto que los psicodélicos podrían almacenarse en membranas del aparato de Golgi ya que se encontró un número sustancial de 5-HT2AR en las neuronas corticales en el aparato de Golgi [35].

Los compartimentos de dicho aparato son ligeramente ácidos en comparación con el citosol y el espacio extracelular; la protonación de los psicodélicos en el aparato de Golgi podría conducir a la retención de psicodélicos y al establecimiento de una señalización sostenida frente a los receptores 5-HT2A, lo que, a su vez, resulta en un crecimiento persistente de terminales neuronales, incluso después de una estimulación transitoria [27,35].

Otros mecanismos de acción involucrados en la neuroplasticidad inducida por psicodélicos

A pesar del papel crucial desempeñado por los receptores 5-HT2A intracelulares, los mecanismos subyacentes que conducen al crecimiento y ramificación neuronal no han sido completamente elucidados.

Es probable que involucren las vías de señalización de la quinasa del receptor de tropomiosina B (TrkB) y el objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR), como previamente demostrado por varios hallazgos in vitro [25,39].

Otro mecanismo de acción hipotetizado es el aumento inducido por psicodélicos en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que mejora la entrega del receptor AMPA a la sinapsis [48].

Este mecanismo, la señalización del receptor AMPA, podría estar involucrado en la mejora mediada por BDNF de la plasticidad neural elicida por psicodélicos [25,49].

Respecto a otros receptores que contribuyen al modo de acción complejo de los psicodélicos, se ha demostrado que el LSD aumenta la densidad de espinas corticales a través de la estimulación de los receptores 5-HT1A.

Precisamente, tal efecto podría deberse a la desensibilización del receptor 5-HT1A [50].

Propiedades farmacodinámicas similares a nivel del receptor 5-HT1A también se informaron para otros psicodélicos, como la psilocibina y el DMT, sugiriendo posibles mecanismos de acción similares [51].

Curiosamente, la formación de complejos heterodiméricos de receptores de membrana (por ejemplo, D2-5-HT2A) y la estimulación ejercida sobre ellos por psicodélicos podría desencadenar diferentes vías intracelulares, contribuyendo aún más a la complejidad de tales compuestos en términos de mecanismo de acción [52,53].

Conclusiones

El descubrimiento de la importancia de los receptores 5-HT2A ofrece una nueva perspectiva sobre el mecanismo de acción de los psicodélicos y podría ser un hito en la investigación de los psicodélicos, con la esperanza de que se traduzca en intervenciones personalizadas o en la síntesis de nuevos compuestos terapéuticos con diferentes propiedades farmacológicas y efectos.

La ubicación intracelular y las interacciones indirectas con el citoesqueleto probablemente faciliten la remodelación de la citoarquitectura neuronal, el crecimiento de las dendritas y, en general, la arborización de las neuronas [38,54].

Por otro lado, es posible que las propiedades químicas de los psicodélicos permitan su retención intracelular y una difusión intracelular gradual hacia los receptores, causando así una estimulación continua que, a su vez, sostiene la neuroplasticidad a largo plazo [35].

Todas estas pistas deben considerarse para futuras hipótesis en el campo del desarrollo de fármacos.

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