La reactivación del interés científico por los psicodélicos, entre ellos las ergolaminas, triptaminas simples y feniletilaminas, en aplicaciones clínicas para la salud mental ha evidenciado una contradicción relevante.
Aunque su potencial terapéutico es cada vez más reconocido, su perfil toxicológico aún no se comprende con la misma profundidad.
Este artículo se basa en una revisión sistemática publicada en Toxics en 2023, titulada Hofmann vs. Paracelsus: Do psychedelics defy the basics of toxicology?, la cual examina si los psicodélicos desafían uno de los principios fundamentales de la toxicología propuesto por Paracelso, según el cual es la dosis la que convierte una sustancia en veneno o medicina.
La investigación analiza las dosis efectivas, tóxicas y letales en humanos y modelos animales, y considera además factores farmacogenéticos y contextuales que influyen en la respuesta individual frente a estas sustancias.
Contenido
¿Qué es el principio de Paracelso?
El principio de Paracelso, formulado en el siglo XVI por el médico y alquimista suizo Theophrastus Bombastus von Hohenheim, más conocido como Paracelso, es una piedra angular de la toxicología moderna.
Su premisa sostiene que cualquier sustancia puede ser tóxica dependiendo de la cantidad administrada y que la diferencia entre un medicamento y un veneno radica en la dosis.
Desde entonces, se ha convertido en un fundamento clave en farmacología, medicina y regulación de sustancias, al sostener que incluso el agua o el oxígeno pueden ser dañinos si se consumen en exceso.
Esta idea definió conceptos clave como el índice terapéutico (relación entre la dosis efectiva y la letal) y la dosis letal 50 (LD₅₀), que cuantifica la cantidad necesaria para causar la muerte en el 50% de una población de prueba.
Bajo este marco, sustancias con amplios márgenes terapéuticos (como antibióticos) son seguras incluso en dosis elevadas, mientras que aquellas con índices estrechos, como los anticoagulantes, requieren monitoreo estricto.
Sin embargo, investigaciones recientes sobre psicodélicos como LSD y psilocibina han planteado excepciones a esta regla, al mostrar que pueden carecer de toxicidad significativa incluso en dosis extraordinariamente altas.
Parámetros toxicológicos básicos
La evaluación del perfil toxicológico de cualquier sustancia, ya sea terapéutica o recreativa, se basa en una serie de parámetros fundamentales que permiten comprender la relación entre la dosis administrada y los efectos biológicos observados.
1. Dosis efectiva 50 (ED₅₀)
La dosis efectiva 50 (ED₅₀) es la cantidad de una sustancia necesaria para producir un efecto farmacológico específico en el 50% de la población estudiada, bajo condiciones controladas.
La ED₅₀ varía según la sustancia, la vía de administración, la especie y el criterio utilizado para definir el «efecto».
2. Dosis letal 50 (LD₅₀)
La dosis letal 50 (LD₅₀) se define como la cantidad de una sustancia que produce la muerte en el 50% de los individuos sometidos a ella, generalmente en estudios con modelos animales.
Se expresa comúnmente en mg/kg de peso corporal. La LD₅₀ permite además comparar la toxicidad relativa entre distintas sustancias.
3. Índice terapéutico o margen de seguridad
El índice terapéutico es la relación matemática entre la dosis tóxica o letal (TD₅₀ o LD₅₀) y la dosis efectiva (ED₅₀) con el objetivo de proporcionar una medida del margen de seguridad de una sustancia.
Un índice terapéutico elevado indica que se requiere una dosis significativamente mayor para alcanzar niveles tóxicos o letales en comparación con las dosis efectivas.
4. Variabilidad interindividual
La variabilidad interindividual hace referencia a las diferencias en la respuesta a una misma dosis de una sustancia entre distintas personas.
Esta variabilidad puede deberse a factores genéticos (polimorfismos en enzimas metabolizadoras), fisiológicos (edad, sexo, masa corporal), patológicos (función hepática o renal alterada) o ambientales (interacciones con otras sustancias o condiciones de estrés).
5. Dosis tóxica mínima (TDL₀)
La dosis tóxica mínima (TDL₀) es la cantidad más baja de una sustancia capaz de inducir efectos tóxicos en al menos un individuo.
A diferencia del LD₅₀, este parámetro no implica mortalidad, sino síntomas negativos como náuseas, taquicardia o alteraciones neurológicas.
La TDL₀ ayuda a identificar umbrales de exposición seguros y es especialmente útil en la evaluación de riesgos en entornos clínicos o recreativos.
Un enfoque riguroso bajo el criterio PRISMA
El criterio PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) es una guía estandarizada usada internacionalmente para estructurar revisiones sistemáticas y metaanálisis en investigaciones científicas.
La revisión se basó en una búsqueda exhaustiva en bases de datos médicas y científicas, utilizando términos como “psychedelic overdose”, “LD50 LSD” y “acute toxicity by psychedelics”, con límites cronológicos desde principios del siglo XX hasta agosto de 2022.
Los criterios de inclusión abarcaron artículos originales, reportes de casos, revisiones y estudios in vivo, priorizando aquellos que reportaban dosis tóxicas o letales en humanos y animales.
Se seleccionaron 67 estudios, de los cuales 33 aportaron datos específicos sobre dosis elevadas o letales, mientras que 34 complementaron la discusión.
Se evaluaron parámetros como la relación entre dosis efectiva (ED50) y dosis letal (LD50), índices de toxicidad y la variabilidad interindividual en respuesta a las sustancias.
Además, se analizaron estudios farmacogenéticos para entender cómo polimorfismos en enzimas como CYP2D6 afectan el metabolismo y riesgo de intoxicación, especialmente en el caso de MDMA.
El excepcional perfil de seguridad del LSD
El LSD, prototipo de las ergolaminas, ejemplifica la disociación entre potencia psicodélica y toxicidad orgánica.
En modelos animales, la LD₅₀ varía drásticamente. 50–60 mg/kg en ratones, 16,5 mg/kg en ratas y 0,3 mg/kg en conejos (vía intravenosa).
En humanos, la dosis efectiva oscila entre 0,001 y 0,003 mg/kg, pero casos documentados muestran supervivencia incluso tras ingestas masivas:
- Una mujer que inhaló 55 mg (5.000 µg), equivalente a 275 veces la dosis máxima terapéutica (250 µg), sin secuelas.
- Ocho pacientes con concentraciones sanguíneas de LSD de 0,0021–0,026 µg/mL (equivalente a >1,5 mg oral) sobrevivieron sin daños.
Solo dos muertes registradas son «probablemente» atribuidas al LSD. Una con 31,2 µg/mL en hígado (equivalente a 320 mg IV) y otra con 8 ng/mL en sangre, con ambos casos presentaron factores confusores, como polifarmacia o medidas de contención física violenta.
La LD₅₀ teórica en humanos se estima en 100.000 µg, 400 veces la dosis terapéutica máxima, un margen de seguridad excepcional que cuestiona el principio de Paracelsus.
El psicodélico con mayor riesgo
La MDMA, una feniletilamina, presenta farmacocinética no lineal y metabolismo mediado por CYP2D6, cuya variabilidad genética influye en su toxicidad.
La LD₅₀ en animales es menor que en otros psicodélicos. 97 mg/kg (ratones), 49 mg/kg (ratas) y 22 mg/kg (monos).
En humanos, la dosis efectiva es 1–2 mg/kg, pero concentraciones sanguíneas >0,45 mg/L se asocian con mortalidad.
Un metanálisis de 392 muertes en Australia (2000–2018) reportó una media de 0,45 mg/L de MDMA en sangre; otro con 142 casos en Noruega halló 0,73 mg/L, con un 36% de polifarmacia.
A diferencia del LSD, la MDMA puede causar hipertermia cerebral, hiponatremia o coagulación intravascular diseminada incluso en dosis moderadas.
Su LD₅₀ aguda estimada es ≈2 g (15 veces la dosis recreativa estándar de 125 mg). No obstante, el riesgo de muerte es bajo (0,003% por pastilla), vinculado a factores ambientales (deshidratación en entonos recreativos) o impurezas sintéticas.
Mescalina y psilocibina
La mescalina, presente en cactáceas como el peyote, tiene una baja toxicidad aguda. La LD₅₀ en ratones es 880 mg/kg (oral), y en humanos la dosis eficaz es 200–500 mg.
Solo se reportan dos muertes relacionadas, una por caída de un acantilado (9,7 µg/mL en sangre) y otra por aspiración de vómito (0,48 mg/L). Su semivida plasmática de 6 h y lenta penetración de la barrera hematoencefálica reducen riesgos.
La psilocibina (triptamina) muestra LD₅₀ de 275 mg/kg IV en ratones. En humanos, dosis de 30–40 mg son altas, pero se documenta un caso fatal en un trasplantado cardíaco con 30 mg/L de psilocina en sangre.
Los cálculos indican que se necesitarían 17 kg de hongos frescos para alcanzar la LD₅₀ en ratas, evidenciando amplio margen de seguridad en población sana.
Resumen general y dosis letales
Si bien el principio de Paracelso sigue siendo válido como marco general, los psicodélicos parecen ampliar sus límites conceptuales, al demostrar que una sustancia puede ser potente, psicoactiva y sin embargo, no letal, incluso en cantidades extraordinarias.
1. Psilocibina
LD₅₀ en ratas ≈ 280 mg/kg, lo que equivale a ingerir unos 17 kg de hongos frescos (aprox. 1.7 kg secos) para un humano de 60 kg. Esta cantidad es cientos de veces superior a una dosis recreativa habitual, indicando una toxicidad extremadamente baja.
2. LSD
Considerado uno de los psicodélicos más potentes, su dosis letal en humanos no está definida. Se han documentado casos de consumo de hasta 55.000 µg sin consecuencias permanentes. La LD₅₀ estimada supera ampliamente las 1.000 veces la dosis recreativa estándar.
3. Mescalina
Con una LD₅₀ de 880 mg/kg en ratones, para un adulto de 70 kg se requerirían más de 60 gramos de mescalina pura para alcanzar una dosis letal, lo que equivale a unas 150 veces la dosis psicoactiva típica (200–400 mg).
4. MDMA
La toxicidad relativa es más notable. Su LD₅₀ humana se estima en unos 2 gramos, lo que equivale a 16 veces una dosis recreativa promedio de 125 mg. Las muertes asociadas se deben frecuentemente a factores como hipertermia, deshidratación, combinación con otras sustancias y predisposición genética.
Referencia
Henriquez-Hernández, L. A., Rojas-Hernández, J., Quintana-Hernández, D. J., & Borkel, L. F. (2023). Hofmann vs. Paracelsus: Do psychedelics defy the basics of toxicology?—A systematic review of the main ergolamines, simple tryptamines, and phenylethylamines. Toxics, 11(2), 148. https://doi.org/10.3390/toxics11020148
