En los últimos años, el renovado interés científico por la psilocibina ha impulsado una oleada de estudios que exploran su eficacia como tratamiento para trastornos psiquiátricos refractarios, como la depresión mayor resistente al tratamiento y los trastornos de ansiedad.
A diferencia de los enfoques farmacológicos tradicionales, la psilocibina actúa de forma rápida y sostenida sobre el estado anímico, en muchos casos tras una única administración, lo que ha despertado un considerable entusiasmo en la comunidad médica y neurocientífica.
Sin embargo, esta promesa terapéutica plantea interrogantes clínicos relevantes, especialmente en torno a su interacción con los antidepresivos de uso común.
Estos medicamentos, ampliamente prescritos en el tratamiento de los mismos trastornos que la psilocibina busca abordar, podrían alterar la farmacodinámica del compuesto psicodélico a través de mecanismos de adaptación neuronal.
En particular, la llamada “regulación a la baja” de los receptores serotoninérgicos ha sido propuesta como una posible causa de la atenuación de los efectos subjetivos y terapéuticos de la psilocibina.
Este artículo revisa críticamente la evidencia preclínica y clínica sobre dicha interacción, con énfasis en la modulación de los receptores 5-HT2A, clave en la acción psicodélica de la psilocina, metabolito activo de la psilocibina.
Psilocibina y receptores 5-HT2A
Una vez ingerida, la psilocibina actúa como una prodroga, transformándose rápidamente en psilocina, su metabolito activo y principal responsable de los efectos psicotrópicos.
La psilocina presenta una alta afinidad por varios subtipos de receptores serotoninérgicos, pero su acción terapéutica y psicodélica se debe principalmente a su rol como agonista parcial del receptor 5-HT2A.
Numerosos estudios han demostrado que la ocupación de los receptores 5-HT2A en la corteza prefrontal se correlaciona significativamente con la intensidad de las experiencias psicodélicas subjetivas, así como con los posibles beneficios clínicos observados en contextos terapéuticos.
Además, investigaciones recientes (2024–2025) han mostrado que la psilocina también modula circuitos cerebrales implicados en la regulación emocional y la conectividad funcional, incluso cuando los efectos psicodélicos son mínimos o ausentes.
Esto sugiere que los mecanismos terapéuticos de la psilocibina pueden ser parcialmente independientes de la activación directa del receptor 5-HT2A , lo cual es crucial para entender cómo puede interactuar con otros fármacos serotoninérgicos.
Downregulation: ¿Qué es y por qué ocurre?
La «regulación a la baja» (downregulation) es un proceso adaptativo fundamental en biología celular, donde una célula reduce la cantidad o sensibilidad de sus receptores en la superficie en respuesta a una exposición prolongada a altos niveles de su ligando (la sustancia que se une al receptor).
1. Aumento crónico de serotonina
Los ISRS (como el escitalopram, sertralina, fluoxetina, paroxetina, citalopram, etc.) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) actúan bloqueando la recaptación de serotonina en la sinapsis. Esto provoca un aumento persistente de la concentración de serotonina en el espacio sináptico.
2. Adaptación celular
Para mantener la homeostasis, las neuronas que tienen receptores de serotonina, incluidos los 5-HT2A, se adaptan a esta sobreestimulación. Una de estas adaptaciones es la internalización o desensibilización de los receptores 5-HT2A, lo que los hace menos disponibles o menos reactivos a la serotonina.
3. Impacto en la psilocibina
Se ha hipotetizado que esta reducción en la disponibilidad o sensibilidad de los receptores 5-HT2A, causada por el uso crónico de antidepresivos, podría disminuir la capacidad de la psilocina para activarlos plenamente, atenuando así la experiencia psicodélica. Estudios en animales han demostrado que la administración crónica de ISRS puede llevar a la desensibilización de la función de los receptores 5-HT2A.
Sin embargo, investigaciones recientes (2024) indican que esta regulación a la baja es más variable de lo que se creía , dependiendo de factores como:
- Dosis y duración del tratamiento con ISRS.
- Subtipos específicos de receptores (p. ej., 5-HT2A vs 5-HT1A).
- Variabilidad genética individual (polimorfismos de receptores serotoninérgicos).
La evidencia de la atenuación
La evidencia sobre la atenuación de los efectos de la psilocibina por antidepresivos es compleja y multifacética:
1. Reportes de usuarios
Encuestas retrospectivas y análisis de publicaciones en plataformas como Reddit han mostrado que aproximadamente la mitad de los usuarios de ISRS y IRSN reportaron efectos más débiles de la psilocibina de lo esperado.
Un estudio de contenido en Reddit encontró que el 54% de las publicaciones describían una reducción en la intensidad de la experiencia aguda de la psilocibina con la coadministración de ISRS.
Este efecto amortiguador podría persistir hasta 3 meses después de la interrupción del antidepresivo.
Si bien estas encuestas deben tomarse con cautela debido a sesgos de autoselección, ofrecen una pista inicial sobre cómo estos efectos pueden manifestarse en entornos no controlados.
2. Fármacos bloqueadores
Se ha observado que los antipsicóticos, como la risperidona, atenuaron los efectos de la psilocibina de manera dosis-dependiente.
De manera similar, la ketanserina, un antagonista del receptor 5-HT2A, bloqueó los efectos subjetivos de la psilocibina. Estos hallazgos respaldan el papel central del receptor 5-HT2A en la experiencia psicodélica.
Eficacia terapéutica y coadministración
A pesar de la expectativa de que la regulación a la baja atenuaría los efectos de la psilocibina, la evidencia sobre la eficacia terapéutica es más matizada.
Estudio con escitalopram en voluntarios sanos (Becker et al., 2022)
Un estudio en el que se pre-trató a voluntarios sanos con escitalopram durante 14 días no alteró significativamente los efectos positivos en el estado de ánimo ni los efectos alteradores de la mente de la psilocibina (25 mg).
De hecho, el escitalopram redujo algunos efectos negativos como la ansiedad y los efectos cardiovasculares adversos inducidos por la psilocibina.
Es importante destacar que este estudio se realizó en sujetos sanos y con un pre-tratamiento relativamente corto, por lo que sus hallazgos podrían no ser directamente generalizables al uso crónico en pacientes con trastornos psiquiátricos.
No obstante, confirmó que la farmacocinética de la psilocina no se ve afectada por el escitalopram.
Estudio de coadministración en depresión resistente (Goodwin et al., 2023)
Un estudio abierto en 19 pacientes con depresión resistente al tratamiento (DRT) que tomaban ISRS de forma concomitante (sertralina, escitalopram, fluoxetina, vilazodona, paroxetina y citalopram) mostró reducciones significativas en la gravedad de la depresión sin eventos adversos graves.
Los autores incluso hipotetizaron que el tratamiento crónico con ISRS podría no regular a la baja los receptores 5-HT2A/C de manera significativa, o que mecanismos compensatorios podrían explicar la conservación del efecto terapéutico.
Interrupción de antidepresivos y efecto terapéutico
Un análisis post hoc de un ensayo clínico encontró que la interrupción de ISRS/IRSN antes de la terapia con psilocibina se asoció con un efecto de tratamiento reducido en las medidas de depresión para el grupo de psilocibina, en comparación con pacientes no medicados al inicio del ensayo.
Sorprendentemente, no se encontraron efectos de la interrupción en las medidas de la experiencia psicodélica aguda (experiencias místicas, disolución del ego, avances emocionales y experiencias desafiantes).
Esto es intrigante y sugiere una posible disociación entre los efectos farmacológicos agudos y la experiencia subjetiva reportada.
Estos hallazgos indican que la relación entre la regulación a la baja de los receptores 5-HT2A, la intensidad de la experiencia psicodélica y la eficacia terapéutica de la psilocibina es más compleja de lo que se creía inicialmente.
Consideraciones de seguridad y toxicidad serotoninérgica
La coadministración de psilocibina con otros agentes serotoninérgicos plantea importantes consideraciones de seguridad:
1. Riesgo de síndrome serotoninérgico
Dado que la psilocibina es un agonista del receptor 5-HT2A y estos receptores juegan un papel sustancial en el desarrollo de la toxicidad por serotonina (ST), existe un riesgo teórico de que la psilocibina contribuya a la ST, especialmente con el uso concurrente de otros agentes serotoninérgicos.
Sin embargo, los datos clínicos muestran que este riesgo es bajo en condiciones controladas y con monitoreo adecuado.
2. Interacciones con IMAO
Se ha documentado una emergencia hipertensiva grave en un caso de combinación de psilocibina, anfetaminas y tranilcipromina (un IMAO). Por ello, se recomienda evitar esta combinación.
3. Eventos adversos agudos
La psilocibina, en dosis terapéuticas, se asocia con efectos adversos leves como dolor de cabeza, náuseas, ansiedad y mareos.
El estudio de Goodwin et al. (2023) reportó que el 63.2% de los participantes tuvieron eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs), la mayoría leves y de resolución rápida.
Implicaciones clínicas y directrices futuras
Actualmente, la retirada de los antidepresivos serotoninérgicos suele ser un requisito común para participar en ensayos clínicos con psilocibina. Sin embargo, los nuevos hallazgos sugieren que esta práctica podría no ser siempre necesaria.
Varias instituciones como el American Psychiatric Association (APA) y el European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) han emitido recomendaciones provisionales que señalan:
- La interrupción de ISRS antes de la psilocibina podría no ser necesaria en muchos casos.
- Se debe considerar el riesgo-beneficio individualizado , especialmente en pacientes con alto riesgo de recaída depresiva tras la discontinuación.
Si estudios futuros confirman la seguridad y eficacia de la coadministración de psilocibina y antidepresivos, se podría eliminar el riesgo de los síndromes de abstinencia asociados con la interrupción de los ISRS, lo cual es un beneficio clínico importante.
Si bien el concepto de «regulación a la baja» ofrece una explicación plausible para la atenuación de los efectos psicodélicos agudos de la psilocibina por los antidepresivos, la relación con la eficacia terapéutica es más compleja y prometedora de lo que se pensaba inicialmente.
Referencias
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