En los últimos años, los psicodélicos han pasado de ser sustancias asociadas con la contracultura y las experiencias espirituales a convertirse en un tema de interés científico por su potencial terapéutico.
Investigaciones recientes lideradas por Charles D. Nichols y su equipo en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Estatal de Louisiana han revelado que ciertos psicodélicos, como el (R)-DOI, poseen una potente actividad antiinflamatoria en tejidos periféricos.
Este descubrimiento podría transformar el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, ofreciendo una alternativa eficaz y con menos efectos secundarios que los medicamentos actuales.
El receptor 5-HT2A como clave del efecto antiinflamatorio
El receptor 5-HT2A, conocido principalmente por su papel en los efectos psicodélicos en el cerebro, también está presente en tejidos periféricos.
Este receptor juega un papel crucial en la mediación de la respuesta inflamatoria. Aunque la serotonina, un neurotransmisor natural, puede exacerbar la inflamación, los psicodélicos que activan el receptor 5-HT2A pueden reducirla de manera significativa.
Este hallazgo sugiere que los psicodélicos podrían ser utilizados para tratar enfermedades inflamatorias crónicas como el asma, la aterosclerosis y la enfermedad inflamatoria intestinal.
Metodología del estudio
El estudio se desarrolló en varias etapas, comenzando con experimentos in vitro y avanzando hacia modelos animales de enfermedades inflamatorias.
En los experimentos in vitro, se utilizaron células de músculo liso de la aorta de rata (RASM) estimuladas con la citoquina inflamatoria TNF-α.
Se evaluó la eficacia antiinflamatoria de varios psicodélicos, incluyendo (R)-DOI, LSD, psilocina y otros agonistas del receptor 5-HT2A.
El (R)-DOI mostró una potencia extraordinaria, con una concentración efectiva (EC50) de ~20 picomolar para bloquear la inflamación inducida por TNF-α.
Este efecto fue mediado específicamente por la activación del receptor 5-HT2A, confirmado mediante el uso de antagonistas selectivos.
En los modelos animales, se administraron dosis bajas de (R)-DOI (0.01 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg) a ratones antes de inducir inflamación con TNF-α.
Se midieron biomarcadores proinflamatorios (IL6, IL1b, VCAM1, ICAM1, MCP1) en tejidos como el arco aórtico, el intestino delgado y el plasma sanguíneo.
Los resultados mostraron una reducción significativa o incluso la supresión completa de la inflamación mediada por TNF-α en estos tejidos.
Es importante destacar que estos efectos antiinflamatorios se observaron a dosis muy por debajo del umbral necesario para inducir cambios conductuales, lo que sugiere que los psicodélicos podrían usarse como antiinflamatorios sin los efectos psicotrópicos asociados.
Aplicaciones en enfermedades crónicas
El estudio avanzó hacia modelos animales de enfermedades inflamatorias crónicas. En un modelo de enfermedad cardiovascular y metabólica, se utilizaron ratones knockout para apolipoproteína E (ApoE) alimentados con una dieta alta en grasas y colesterol.
Estos ratones desarrollan rápidamente inflamación vascular, aterosclerosis y síntomas de enfermedad metabólica. Se administró (R)-DOI de manera continua durante 16 semanas mediante bombas de infusión osmótica.
Los resultados mostraron una supresión completa de biomarcadores proinflamatorios en el arco aórtico, así como una reducción significativa en los niveles de colesterol total y una normalización de la homeostasis de la glucosa.
En modelos de asma alérgica, se utilizaron ratas y ratones sensibilizados con ovalbúmina (OVA) para inducir una respuesta alérgica en los pulmones.
Se administró (R)-DOI antes de la exposición a OVA, lo que resultó en la prevención completa de la inflamación pulmonar, la sobreproducción de moco y la normalización de la mecánica respiratoria.
Además, en un modelo de asma crónica, (R)-DOI fue capaz de revertir la fibrosis pulmonar y la remodelación de las vías respiratorias, efectos que son difíciles de tratar con los medicamentos actuales.
Mecanismos únicos de acción
Una de las características más interesantes de los psicodélicos como antiinflamatorios es su selectividad.
A diferencia de los corticosteroides, que suprimen ampliamente el sistema inmunológico, los psicodélicos solo bloquean la expresión de ciertas moléculas proinflamatorias clave, dejando el resto del sistema inmunológico intacto.
Esto reduce el riesgo de efectos secundarios como infecciones oportunistas, que son comunes con los inmunosupresores tradicionales.
Además, los investigadores han identificado que la eficacia antiinflamatoria de los psicodélicos no está correlacionada con su potencia conductual.
Por ejemplo, el LSD, uno de los psicodélicos más potentes en términos de efectos alucinógenos, es relativamente débil como antiinflamatorio.
Esto sugiere que es posible diseñar moléculas que activen los receptores 5-HT2A para producir efectos antiinflamatorios sin inducir cambios en la percepción o el comportamiento.
Perspectivas futuras
Los resultados de estos estudios abren la puerta a una nueva clase de antiinflamatorios altamente efectivos y con menos efectos secundarios que los tratamientos actuales.
Los psicodélicos podrían ser particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como el asma, la aterosclerosis, las enfermedades cardiovasculares y la enfermedad inflamatoria intestinal.
Aunque aún se necesitan más investigaciones para trasladar estos hallazgos a aplicaciones clínicas en humanos, el potencial de los psicodélicos como terapias antiinflamatorias es prometedor.
En un futuro, podríamos ver el desarrollo de fármacos basados en estos compuestos que ofrezcan una alternativa segura y eficaz a los tratamientos actuales, cambiando la forma en que abordamos las enfermedades inflamatorias.
En resumen, los psicodélicos, más allá de su fama como sustancias que alteran la mente, están emergiendo como una herramienta poderosa en la lucha contra la inflamación, ofreciendo nuevas esperanzas para millones de pacientes en todo el mundo.
Referencias
Nichols, C. D. (2022). Psychedelics as potent anti-inflammatory therapeutics. Neuropharmacology, 219, 109232. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2022.109232
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