Durante décadas, millones de personas diagnosticadas con depresión recibieron una explicación sencilla sobre su sufrimiento — que su cerebro producía menos serotonina de la necesaria y que los antidepresivos corregían ese desequilibrio. La explicación era elegante, transmitía comprensión médica del problema y hacía que el tratamiento farmacológico pareciera tan lógico como la insulina para la diabetes. Tenía un problema: la evidencia que la respaldaba era, en el mejor de los casos, débil.
En julio de 2022, Joanna Moncrieff y Mark A. Horowitz, junto a cuatro colegas del University College London, publicaron en Molecular Psychiatry la revisión sistemática más exhaustiva realizada hasta la fecha sobre la relación entre serotonina y depresión. Sus conclusiones fueron directas: no existe evidencia consistente que respalde la hipótesis del déficit de serotonina como causa de la depresión. Lo que siguió fue una de las discusiones más intensas de la psiquiatría reciente.
Cómo se instaló la hipótesis del desequilibrio químico
La idea de que la depresión resulta de niveles bajos de serotonina en el cerebro surgió en los años 60 como una hipótesis exploradora, no como un hallazgo establecido. Los primeros inhibidores de la monoaminooxidasa y los antidepresivos tricíclicos mostraban efectos sobre los sistemas de monoaminas cerebrales, y la inferencia fue que si el fármaco elevaba la serotonina y mejoraba el estado de ánimo, entonces la depresión debía ser causada por un déficit de serotonina. El razonamiento es equivalente a concluir que los dolores de cabeza se deben a un déficit de aspirina.
De hipótesis a narrativa dominante
En los años 90, con la llegada de los ISRS (inhibidores selectivos de recaptación de serotonina), la hipótesis encontró un aliado comercial poderoso. Las campañas de marketing farmacéutico adoptaron el «desequilibrio químico» como explicación pedagógica. La Asociación Americana de Psiquiatría y los materiales de psicoeducación para pacientes repitieron la narrativa. Para inicios de la década de 2000, la idea estaba tan arraigada en la cultura médica y popular que se había convertido en dogma sin haber pasado por el escrutinio empírico que requiere cualquier dogma.
La ironía señalada por Moncrieff et al. es que la hipótesis nunca fue realmente establecida a nivel científico antes de convertirse en el fundamento implícito de millones de tratamientos. Lo que el estudio del UCL hizo fue preguntar, sistemáticamente, qué mostraba realmente la evidencia acumulada.
La revisión sistemática del UCL — qué dice la evidencia
Moncrieff, Horowitz y sus colegas realizaron una «revisión paraguas» — una revisión de revisiones sistemáticas y metaanálisis — de seis áreas de investigación sobre serotonina y depresión, abarcando estudios publicados hasta 2020. Los resultados fueron consistentes en todas las áreas revisadas.
Niveles de serotonina y sus metabolitos
Los estudios que midieron directamente los niveles de serotonina y su principal metabolito (ácido 5-hidroxiindolacético, 5-HIAA) en el líquido cefalorraquídeo de personas con depresión no encontraron diferencias significativas respecto a controles sanos. Las revisiones sistemáticas de esta literatura «no encontraron evidencia de niveles reducidos de serotonina o 5-HIAA en personas con depresión.» Algunos estudios aislados habían reportado diferencias, pero no se replicaron de forma consistente.
La depleción de triptófano no produce depresión
Si la hipótesis fuera correcta, reducir la serotonina debería inducir depresión. El método experimental para lograrlo es la depleción de triptófano — eliminar el aminoácido precursor de la serotonina de la dieta de voluntarios sanos. La revisión del UCL analizó los estudios disponibles sobre este procedimiento y encontró que «la depleción de triptófano no produjo estados depresivos en cientos de voluntarios sanos.» En personas con antecedentes de depresión tratada con antidepresivos sí se observó una recaída ocasional, pero los autores señalan que ese efecto podría explicarse por la sensibilización del sistema serotoninérgico generada por el fármaco previo, no por la relación causal original que se postulaba.
Los receptores de serotonina y el transportador
Los estudios de neuroimagen que evaluaron la actividad y disponibilidad de receptores de serotonina en personas con depresión tampoco mostraron un patrón consistente. Algunas investigaciones encontraron niveles más altos del receptor 5-HT1A en personas deprimidas — lo opuesto a lo que predice la hipótesis del déficit. En cuanto al transportador de serotonina (5-HTT), que es precisamente la proteína sobre la que actúan los ISRS, los estudios no encontraron diferencias consistentes en su actividad entre personas con y sin depresión.
La genética del transportador de serotonina
En 2003, Caspi et al. publicaron en Science un estudio que relacionaba una variante del gen transportador de serotonina (5-HTTLPR) con mayor vulnerabilidad a la depresión ante eventos estresantes. El hallazgo tuvo enorme repercusión y fue citado como evidencia genética de la hipótesis serotoninérgica. Estudios posteriores no lo replicaron. Un metaanálisis de 2009 publicado en JAMA por Risch et al., que reunió datos de 14.250 sujetos, no encontró ninguna interacción significativa entre el genotipo 5-HTTLPR, los eventos estresantes y el riesgo de depresión. La revisión del UCL concluye que «los estudios genéticos no proporcionaron evidencia consistente de que la 5-HTTLPR esté asociada a la depresión.»
Lo que sí aparece: los eventos vitales estresantes
A lo largo de toda la literatura revisada, el hallazgo más robusto y replicado no tiene que ver con serotonina. Son los eventos vitales estresantes — pérdidas, traumas, adversidades acumuladas — los que muestran la asociación más consistente y fuerte con el desarrollo de depresión. Este resultado, que la psicología y la psiquiatría social llevan décadas documentando, emerge como el factor más respaldado en la evidencia disponible, y su relación con la biología de la depresión se articula mejor a través de la vía del estrés crónico y sus efectos sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal que a través del sistema serotoninérgico.
Si no es la serotonina, ¿qué causa la depresión?
La revisión de Moncrieff et al. no propone una teoría alternativa sobre la causa de la depresión — y explícitamente indica que no es ese su propósito. Su contribución es negativa en el sentido filosófico del término — descarta una hipótesis inadecuadamente fundamentada. Pero la neurociencia de la depresión no está en blanco. Existen varias hipótesis alternativas con respaldo empírico creciente, aunque ninguna tan dominante como llegó a ser la del déficit de serotonina.
La hipótesis neuroinflamatoria
Un cuerpo creciente de investigación vincula la depresión con marcadores de inflamación sistémica. Estudios poblacionales encuentran niveles elevados de citoquinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α, PCR) en personas con depresión. Investigaciones de Slavich y Irwin (2014) propusieron la «teoría de la señal de transducción social» de la depresión — que el cerebro procesa las amenazas sociales a través de los mismos mecanismos que usa para responder a infecciones, activando respuestas neuroinflamatorias. Esta hipótesis explicaría por qué los eventos sociales estresantes tienen tanta influencia en el estado de ánimo y por qué ciertas enfermedades inflamatorias coexisten frecuentemente con depresión.
El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y el estrés crónico
El estrés crónico activa el eje HHA, elevando los niveles de cortisol de forma sostenida. El hipocampo, rico en receptores de cortisol, sufre reducción del volumen con exposición prolongada a glucocorticoides elevados — hallazgo reproducido en múltiples estudios de neuroimagen en personas con depresión grave. La vía cortisol → daño hipocampal → alteraciones cognitivas y afectivas ofrece un mecanismo plausible que conecta el estrés psicosocial con la biología de la depresión sin necesidad de invocar el sistema serotoninérgico como causa primaria.
La hipótesis del déficit de neuroplasticidad
La hipótesis del BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) propone que la depresión resulta de un déficit de neuroplasticidad — reducción en la capacidad del cerebro para formar nuevas conexiones y adaptarse. El estrés crónico reduce los niveles de BDNF; los antidepresivos, el ejercicio, la psicoterapia y los psicodélicos los aumentan. Un metaanálisis de Brunoni et al. (2008) encontró niveles significativamente reducidos de BDNF sérico en personas con depresión comparadas con controles, con normalización tras el tratamiento. Esta hipótesis tiene la ventaja de integrar múltiples tipos de intervención efectiva — desde los ISRS hasta la ketamina, el ejercicio y la terapia cognitivo-conductual — bajo un mismo mecanismo de acción. Los psicodélicos, en particular la psilocibina, han mostrado un potencial notable como promotores de neuroplasticidad, un mecanismo analizado en detalle en el artículo sobre la anatomía de los mecanismos antidepresivos asociados a los psicodélicos.
Las implicaciones para el tratamiento
La revisión del UCL no concluye que los ISRS sean ineficaces. Concluye que si funcionan, no es porque corrijan un déficit de serotonina. Esto tiene implicaciones tanto para los pacientes como para la investigación farmacológica.
Los ISRS y el debate sobre la eficacia
La eficacia de los antidepresivos en general ha sido objeto de un debate paralelo. El metaanálisis de Cipriani et al. (2018), publicado en The Lancet y que es uno de los más exhaustivos sobre el tema, encontró que los 21 antidepresivos analizados mostraban efectos significativos sobre el placebo en el tratamiento agudo de la depresión mayor. Sin embargo, los tamaños del efecto son moderados — especialmente en episodios de intensidad leve a moderada — y la diferencia clínica respecto al placebo sigue siendo debatida. Lo que los ISRS hacen sobre la serotonina está bien caracterizado a nivel farmacodinámico; por qué ese efecto mejora el estado de ánimo en algunos pacientes es la pregunta que sigue abierta.
Cuando la narrativa biológica genera estigma y fatalismo
La hipótesis del desequilibrio químico, paradójicamente, no redujo el estigma de la depresión. Algunas investigaciones sugieren que creer que la depresión tiene una causa puramente biológica e innata se asocia con menor sensación de autoeficacia para recuperarse y mayor dependencia del fármaco como única solución. Si la causa es «química» y está fuera del control del individuo, los cambios de comportamiento, las relaciones sociales, el trabajo psicoterapéutico o la modificación del entorno pierden relevancia. La narrativa simplifica pero también puede paralizar.
Para las personas que están considerando cambiar su tratamiento antidepresivo o explorar combinaciones con otras intervenciones, el artículo sobre la seguridad de combinar antidepresivos y psicodélicos detalla las interacciones farmacológicas relevantes desde una perspectiva clínica.
Hacia una comprensión más compleja de la depresión
Lo que la revisión de Moncrieff et al. y la ciencia acumulada señalan es que la depresión es un fenómeno heterogéneo — probablemente un conjunto de condiciones distintas que se manifiestan con síntomas similares y que tienen causas, mecanismos y respuestas al tratamiento diferentes. El modelo del desequilibrio químico ofreció la comodidad de una explicación única, pero a costa de oscurecer esa heterogeneidad y de generar expectativas de tratamiento que no siempre se cumplen.
La evidencia disponible apunta a que la historia personal del individuo, sus experiencias de adversidad, sus relaciones, su entorno social y su biología interactúan de formas complejas para producir el estado que llamamos depresión. Una parte de ese mecanismo implica neurobiología — inflamación, regulación del cortisol, neuroplasticidad — pero esa neurobiología responde al contexto de vida tanto como al tratamiento farmacológico. Los factores dietéticos y de estilo de vida con evidencia sobre el estado de ánimo son un ejemplo de esas intervenciones no farmacológicas con sustento creciente.
El debate generado por la revisión del UCL no es sobre si los antidepresivos deben prescribirse — esa es una decisión clínica individual — sino sobre con qué modelos explicativos se toman esas decisiones, qué se les dice a los pacientes sobre su condición, y qué otras opciones se consideran igualmente legítimas. Reconocer que no sabemos con exactitud por qué los antidepresivos funcionan cuando funcionan no es una debilidad de la medicina — es una actualización honesta del estado del conocimiento.
Referencias bibliográficas
- Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2023;28(8):3243–3255. doi:10.1038/s41380-022-01661-0
- Risch N, Herrell R, Lehner T, et al. Interaction between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), stressful life events, and risk of depression. JAMA. 2009;301(23):2462–2471. doi:10.1001/jama.2009.878
- Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003;301(5631):386–389. doi:10.1126/science.1083968
- Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for major depressive disorder. Lancet. 2018;391(10128):1357–1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7
- Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the FDA. PLoS Med. 2008;5(2):e45. doi:10.1371/journal.pmed.0050045
- Slavich GM, Irwin MR. From stress to inflammation and major depressive disorder: a social signal transduction theory of depression. Psychol Bull. 2014;140(3):774–815. doi:10.1037/a0035302
- Brunoni AR, Lopes M, Fregni F. A systematic review and meta-analysis of clinical studies on major depression and BDNF levels. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11(8):1169–1180. doi:10.1017/S1461145708009309
- Berk M, Williams LJ, Jacka FN, et al. So depression is an inflammatory disease, but where does the inflammation come from? BMC Med. 2013;11:200. doi:10.1186/1741-7015-11-200
- Ménard C, Pfau ML, Hodes GE, Russo SJ. Immune and neuroendocrine mechanisms of stress vulnerability and resilience. Neuropsychopharmacology. 2017;42(1):62–80. doi:10.1038/npp.2016.90
- Castrén E, Antila H. Neuronal plasticity and antidepressant drugs. Dialogues Clin Neurosci. 2017;19(4):347–358. doi:10.31887/DCNS.2017.19.4/ecastren
Preguntas frecuentes (FAQ)
Las preguntas más comunes sobre la hipótesis de la serotonina y el debate actual sobre las causas de la depresión.
1. ¿La revisión del UCL dice que los antidepresivos no funcionan?
No. La revisión de Moncrieff et al. (2023) concluye que no hay evidencia sólida de que la depresión sea causada por un déficit de serotonina — no que los antidepresivos sean ineficaces. Son dos preguntas distintas. Los fármacos pueden tener efectos beneficiosos a través de mecanismos que aún no entendemos completamente. El debate sobre la magnitud del efecto de los antidepresivos frente a placebo es una discusión separada, con metaanálisis que muestran efectos moderados pero estadísticamente significativos en depresión mayor.
2. ¿Si los ISRS no corrigen un déficit de serotonina, por qué funcionan en algunos pacientes?
No lo sabemos con precisión. Varias hipótesis son plausibles — los ISRS pueden producir adaptaciones en el sistema serotoninérgico que, a través de vías no directas, mejoran la neuroplasticidad o modulan la respuesta al estrés. También existe un efecto placebo significativo en los ensayos clínicos de antidepresivos. Lo que resulta claro es que la explicación de «corregir un desequilibrio» es demasiado simplista y no está respaldada por los estudios revisados.
3. ¿Qué evidencia sí apoya la biología de la depresión?
La depresión tiene componentes biológicos claros: heredabilidad documentada, alteraciones en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, marcadores inflamatorios elevados en subgrupos de pacientes, y reducción del volumen hipocampal en episodios graves y prolongados. La neurobiología de la depresión es real y compleja. Lo que la evidencia no respalda es que el sistema serotoninérgico sea la causa primaria y suficiente de la condición.
4. ¿Debería dejar los antidepresivos después de leer esto?
No, y ningún artículo debería servir de base para esa decisión. La interrupción abrupta de los ISRS puede causar síntomas de discontinuación significativos. Cualquier cambio en el tratamiento debe realizarse con supervisión de un profesional de salud mental que conozca el historial del paciente. El valor de la revisión del UCL no está en cambiar tratamientos individuales, sino en actualizar el marco explicativo con el que médicos y pacientes comprenden la condición.
5. ¿Cuáles son las alternativas terapéuticas con mejor evidencia actual?
La psicoterapia — especialmente la terapia cognitivo-conductual y la terapia de activación conductual — tiene evidencia sólida para depresión leve a moderada, comparable o superior al fármaco solo en varios estudios. El ejercicio físico regular muestra efectos antidepresivos consistentes en metaanálisis. La combinación de psicoterapia y medicación supera a cualquiera de los dos por separado en episodios moderados a graves. Las intervenciones que abordan las causas psicosociales — reducción del estrés crónico, mejora de relaciones y apoyo social, tratamiento del trauma — también tienen respaldo empírico creciente.
También te puede interesar
- Anatomía de los mecanismos antidepresivos asociados a los psicodélicos
- ¿Es seguro combinar antidepresivos y psicodélicos? Guía de interacciones farmacológicas
- Alimentos para mejorar el ánimo: la conexión entre nutrición y bienestar emocional
